Introduction

La plupart des gens se sont inquiétés sur le risque aigu de la COVID, pourtant le pourcentage des formes sévères est resté faible avec une mortalité peu inquiétante. La plupart des médecins ont toutefois sous-estimé le fait que de nombreuses personnes suite à une infection de la COVID 19 vont se plaindre de la persistance de symptômes souvent handicapants durant une période quelques fois longue.

La terminologie plus ou moins officielle veut que l’on parle de COVID long lors de la persistance de symptômes ou de douleurs plus de 4 semaines après une infection de la COVID. Le COVID long de ce fait n’est pas désigné comme une maladie mais comme un groupe de symptômes persistants chez des personnes qui ont contractés le COVID 19. Il existe d’autres termes pour signaler la persistance de symptômes tels que le syndrome post COVID qui correspond à la présence de symptômes ou de manifestations cliniques qui persistent 3 mois après l’infection ou encore on parle d’un COVID chronique lors de la persistance après plus de 6 mois des symptômes.

La fréquence du COVID long est variable mais loin d’être rare.  Dans une banque de donnée américaine, si la personne est hospitalisée, elle a 50% de risque d’avoir un COVID long.  Toutefois, on estime qu’environ 10 à 15 % des gens malades d’une forme légère ou modéré de la COVID vont faire l’expérience de symptômes persistant après avoir été guéri, cela va s’installer sur des semaines pour certains et pour d’autres sur des mois. Il reste difficile de savoir qu’elles sont les personnes qui vont développer un COVID long, des études ont essayés de rechercher des facteurs prédictifs surtout lors de formes modérées, les constats sont loin d’être clairs. Il existe toutefois une prédominance féminine, la présence de troubles digestifs associés semblent également augmenter le risque ainsi que la perte du goût ou de l’odorat ainsi que la présence dès le départ de symptômes multiples.

Les symptômes du COVID long

Dans la définition de l’OMS, on insiste sur la présence de symptômes qui impactent les capacités fonctionnelles de la personne et réduisent sa qualité de vie.  L’autre point intéressant est l’apparition possibles de nouveaux symptômes qui n’étaient pas présents lors de la phase aigue de la COVID ainsi que le côté fluctuant des symptômes ou de rechutes dans le temps. Le plus souvent les personnes souffrant du COVID long se plaignent de fatigue, d’essoufflement, de douleurs articulaires ou de douleurs thoraciques et environ la moitié a rapporté un impact significatif sur leur qualité de vie. Les symptômes typiques constatés sont :

• La fatigue, quelques fois jusqu’à l’épuisement
• La tête dans le brouillard avec des difficultés de ce concentrer et une diminution de la mémoire
• Des palpitations ou des douleurs thoraciques
• Des douleurs musculaires ou articulaires
• Des céphalées
• Des troubles digestifs divers
• Un essoufflement ou la sensation de souffle court
• Des troubles de l’humeur tels que l’anxiété ou un sentiment dépressif

Les combinaisons de ces symptômes sont très variables d’une personne à l’autre et les plaintes peuvent même être handicapantes pendant une période qui peut durer de quelques semaines à quelques mois.

Comprendre le COVID LONG, un vrai défi intellectuel

Globalement, nous pouvons séparer les causes du COVID long en 2 groupes, dans le schéma ci-dessus vous voyez que le premier groupe de patients comprend ceux qui ont subi des atteintes plus ou moins sévères des différents organes dont les tissus ont été abimé particulièrement au niveau du poumon, du cerveau ou du cœur.

Le 2^ème groupe de COVID long semble plus complexe et peut toucher des personnes qui ne sont pas globalement à risque. Les mécanismes sont liés à une inflammation non résolue qui peut être liée à la persistance du virus ou à une dérégulation immunitaire et particulièrement à un phénomène d auto-immunité.

Les personnes ayant subi des atteintes plus ou moins sévères de leurs organes

• Au niveau pulmonaire

Dans une étude analysant des gens 3 mois après l’infection initiale, 70% avaient encore des anomalies radiologiques et 25% des troubles respiratoires fonctionnelles malgré le fait que seulement 10% des patients ont eu une pneumonie sévère (1).  Dans une autre étude on a observé, 3 mois après la guérison, une réduction de la capacité de diffusion de l’O2 chez 42% des patients, sans tenir compte de la sévérité de l’atteinte initiale (2). Même six mois après l’infection, on constate la persistance de symptômes respiratoires chez la moitié des personnes guéries de la Covid 19 (3). Certaines difficultés respiratoires peuvent ne pas être reconnues du fait de la normalité des fonctions pulmonaires ou du scanner des poumons. Il est possible, ainsi, que l’on sous-estime certaines atteintes pulmonaires. Dans une étude, par exemple, on a retrouvé une diminution de la capacité aérobie maximale, chez des jeunes recrues, 45 jours après un épisode de Covid symptomatique comparé à un groupe de recrue qui n’a pas eu le Covid (4). Ces différentes études semblent montrer que des cicatrices pulmonaires pourraient être des séquelles relativement fréquentes et pourraient être responsables de la persistance d’essoufflement dans le Covid long.

• Au niveau cardiaque

Des atteintes cardiaques ont été constatées lors du Covid long. Dans une étude radiologique sur 100 personnes ayant souffert de la COVID, on a retrouvé des anomalies cardiaques dans 78% des cas et des signes d’inflammation du myocarde dans 60 % des cas, cela indépendamment de la sévérité initiale de la Covid (5).  Plus inquiétants c’est une autre étude faites chez 26 athlètes avec la présence d’un Sars Cov 2 asymptomatique, 46% ont présenté des signes d’inflammation du myocarde lors d’une évaluation radiologique (6). Dans l’ensemble, malgré l’absence d’études de suivi au niveau du cœur, on peut penser que des symptômes cardiaques tels que des douleurs à la poitrine, des palpitations, des tachycardies, persistant après plus de 6 mois, pourraient résulter de lésions cardiaques séquellaires.

• Au niveau neurologique

La recherche a permis de comprendre que le virus Sars Cov2 a un neurotropisme particulier envers le cerveau, ce qui semble expliquer les complications neurologiques fréquemment observées. La porte d’entrée du virus serait le nez qui permettrait au virus l’atteinte des bulbes olfactifs, ce qui explique la perte de l’odorat, depuis cette structure le virus pourrait diffuser, par voie neuronale vers les régions limbiques (amygdale, hippocampe) vers le tronc cérébral et le cervelet. Cela semble expliquer les divers symptômes décrits dans le COVID 19, à savoir la perte d’odorat par l’atteinte du bulbe olfactif, les troubles émotionnels et cognitifs (perte de mémoire et concentration) par l’atteinte de la région limbique, les symptômes neurovégétatifs et dysautonomiques par l’atteinte du tronc cérébrale (vertiges, dyspnée etc.) et certains troubles de la motricité par l’atteinte du cervelet (7). On pense que ces atteintes sont plus d’origine neuro inflammatoire ou dysimmunitaire que la conséquence d’une atteinte virale directe, en effet ces atteintes neurologiques réagissent à la cortisone ou aux immunoglobulines ce qui parle en faveur d’un processus inflammatoire secondaire.  

Des études par imagerie comprenant des PT SCAN ou des IRM cérébrale ont montré dans les phases aigues des phénomènes inflammatoires des régions concernées alors que dans le COVID LONG on observe un hypo métabolisme cérébrale. Une étude récente a bien démontré ce passage d’une phase de transition entre la phase hypermétabolique inflammatoire en stade aigu vers une phase hypométabolique plus tardive (10). 

Pour comprendre de quoi on parle, il faut savoir que le métabolisme cérébral au repos, évalué par le PET SCAN, nous indique que l’intégrité synaptique et neuronale est conservée.  La présence d’un hypométabolisme au niveau du cerveau indique par conséquent une perte d’activité neuronale de la région concernée. Ces constats d’imagerie cérébrale, montrant des zones d’hypométabolisme post Covid, ont été retrouvés chez des adultes mais également chez des enfants souffrant de Covid long après plus de 5 mois de l’infection initiale (9).

Le Covid long avec des manifestations neurologiques serait donc la conséquence séquellaire d’une inflammation aigue des tissus nerveux du cerveau. L’idée serait donc plus de prévenir le Covid long par un traitement précoce avec une stratégie anti-inflammatoire, et de renforcement immunitaire dans les premiers jours et premières semaines. Lors de séquelles plus chroniques on serait plus sur une stratégie de rééducation en agissant sur la plasticité cérébrale Toutefois, concernant certaines formes chroniques, les spécialistes notent peu de récupération chez certaines personnes qui vont garder des séquelles avec risque d’évolution vers des syndrome chroniques tels que le syndrome de fatigue chronique.

Les personnes souffrant de la persistance d’une inflammation non résolue

• La persistance du virus Sars Cov2

Plusieurs études d’observation ont mis en évidence la persistance du virus Sars Cov2 par des tests PCR  positifs après plus de 3 mois. On a retrouvé également la sécrétion de virus Sars Cov 2 dans les selles à plus de 2 mois de l’épisode aigue, même chez des personnes asymptomatiques ou sans troubles digestifs (12). Une autre étude récente a également montré la présence persistante du virus, au niveau de l’intestin grêle, à plus de 4 mois de l’épisode initiale chez 50% des personnes asymptomatiques (13). Il faut savoir que le SARS COV 2 se réplique particulièrement bien dans les cellules intestinales et gastriques qui ont une forte expression des récepteurs ACE2, expliquant une augmentation de l’excrétion du virus SARS COV 2 dans les selles. Diverses autres études semblent montrer que la persistance du SARS COV 2 dans le corps est possible et pourrait induire certains niveaux d’activation immunitaire contribuant au Covid long (13). De plus, la persistance du SARS COV 2 dans le tractus intestinal peut être à la base des manifestations digestives dans le COVID long telles que perte d’appétit, nausées, diarrhées ou encore gêne abdominale.

• Troubles immunitaires et auto-immunité

Des chercheurs ont constaté des dysfonctions des cellules T provoqué par le virus Sars Cov 2, via des processus de type auto-immun (14). On a constaté dans les cas d’autopsies de malades du COVID des infiltrats par des cellules immunitaires T (CD8) dans les poumons ou d’autres organes infiltrés (15).  On retrouve aussi des implications avec les cellules immunitaires B, en effet dans une étude on retrouve des auto-anticorps anti-phospholipides dans 52 % de malades du COVID long ainsi que divers autres anticorps contre diverses cellules immunitaires (16). Certains de ces anticorps peuvent favoriser des états d’hyper coagulation ou d’hyper activation des plaquettes permettant l’émergence de micro caillots de sang dans les capillaires réduisant les échanges d’oxygène et pouvant être responsable de la persistance pendant des mois de symptômes divers (fatigue, faiblesse musculaire, difficulté respiratoire, troubles du sommeil). Certains auteurs proposent la poursuite d’une anticoagulation non seulement dans la phase aigue mais également au long cours lors de Covid long avec ces états d’hypercoagulation (17).

On note également de façon assez fréquente des anticorps contre les tissus collagènes ainsi que des anticorps anti-CCP ou antinucléaires etc. Bien que l’on ne sache pas, si ces anticorps restent longtemps, on peut suspecter qu’avec le temps ils puissent générer des maladies auto-immunes chroniques comme la maladie de Sjogren, le lupus ou la polyarthrite rhumatoide.

D’autre part, on observe assez fréquemment les semaines suivant l’infection initiale, la persistance de marqueurs pro inflammatoire comme la CRP, l’interleukine 6 et les D dimer. Cette inflammation non résolue explique en partie les symptômes du COVID long  tels que des myalgies, des douleurs articulaires ou de la fatigue. En conclusion, diverses dérégulations immunitaires post COVID sont corrélées avec la persistance du COVID long.

• La perturbation du microbiote

L’altération du microbiote sous forme de dysbiose a été constaté chez de nombreux patients souffrant de la COVID ceci après plusieurs semaines de l’épisode initial (18). La sévérité de la dysbiose a même été corrélée avec la sévérité du COVID 19 et le portage prolongé du SARS COV 2 dans les selles (19). Bien que l’on ne sache pas très bien la durée de ces perturbations du microbiote, la persistance d’une dysbiose, non seulement va affecter notre système immunitaire mais également via l’axe intestin cerveau va contribuer à l’installation de symptômes digestifs et psychologiques dans le COVI long.

• Les formes chroniques : syndrome de fatigue chronique et POTS

Une partie des COVID long vont présenter une forme de chronicisation de leurs symptômes. Dans une étude évaluant 1146 patients souffrant de COVID long environ 10 % vont, par exemple, développer toutes les caractéristiques cliniques d’un syndrome de fatigue chronique (20). 

Il n’est pas rare que certaines infections virales évoluent vers un état de fatigue chronique, en effet, une des causes potentielles la plus connue du syndrome de fatigue chronique est l’infection à Epstein Barr virus. Certains auteurs se posent la question d’un lien entre le COVID 19 et une réactivation conjointe de l’Epstein Barr virus. Dans une étude récente, les auteurs ont suivi 185 patients qui ont eu la Covid-19, environ 30% de ces patients ont développé un Covid long. Ils ont constaté que 66% des Covid long ont eu conjointement une réactivation de l’EBV (antigène précoce ou EBV VCA IgM positifs) alors que seulement 10% du groupe témoin a eu une réactivation. Les auteurs de cette étude soutiennent l’idée qu’une partie des Covid longs ne seraient pas le résultat direct du virus Sars-CoV2 mais le résultat d’une réactivation de l’EBV induit par la Covid 19 (21). Il faut toutefois garder en tête que d’autres virus sont également associés à un syndrome de fatigue chronique (hépatite C, parvovirus B19, cytomégalovirus, herpes 6 etc.) et que des co-infections avec la Covid 19 restent possibles.

Certaines études montrent également, dans les formes chroniques, l’installation d’un syndrome de tachycardie orthostatique posturale ou POTS (acronyme anglais). Dans ce syndrome, le cœur s’emballe au moindre changement de position et peut être un véritable enfer au quotidien. Ce syndrome est constaté chez environ 10% des personnes souffrant d’un COVID chronique et serait expliqué par un phénomène de dysautonomie possiblement due à une atteinte du système nerveux autonome (22-23).

La définition du POTS reconnue actuellement, c’est d’avoir une tachycardie au changement de position, avec une différence de fréquence cardiaque qui va être de plus 30 battements en position debout chez l’adulte, un peu plus chez l’enfant (plus de 40 battements), après dix minutes de position debout, cela peut être immédiat ou parfois un peu retardé.

• L’hypothèse du SAMA (syndrome d’activation mastocytaire)

Divers chercheurs ont proposé que le syndrome d’activation mastocytaire se retouve à la base de la pathophysiologie du COVID long. En effet, le virus Sars cov 2 a montré non seulement la capacité de déclencher une réponse inflammatoire des cellules mastocytaires mais également de provoquer une activation aberrante de ces mêmes cellules sous tendant par différents mécanismes le développement d’un COVID long (24,25). Nous savons que le virus Sars COV 2 a la propriété de pénétrer dans les cellules riches en récepteurs ACE2, par exemple les cellules intestinales peuvent héberger le virus pendant des semaines voir des mois, les mastocytes viennent à la rescousse en essayant de défendre le corps mais ensuite ils sont infectés par le virus et ils changent, ils perdent leurs gènes régulateurs, et cela peut provoquer un syndrome d’activation des mastocytes. Les symptômes du SAMA sont variés tels que : fatigue, céphalées, hypersensibilité aux bruits ou à la lumière, anxiété, changements d’humeur, palpitations, syncope, souffle court, réactions allergiques, douleurs musculaires etc. Je vous invite à vous référer à mon article écrit sur ce sujet pour ceux qui veulent mieux comprendre ce syndrome. https://www.lanutrition-sante.ch/le-syndrome-dactivation-mastocytaire-un-diagnostic-frequent-et-meconnu/

Le SAMA semble une hypothèse valable au vu d’une certaine concordance avec des symptômes du Covid long et du SAMA. D’autre part, le fait que des thérapies anti-histaminiques amènent des bénéfices chez les patients, semble renforcer cette hypothèse.

Les approches médicales classiques

La littérature médicale semble indiquer que des approches multidisciplinaires en milieu médical aident les patients souffrant de Covid long de mieux récupérer. Il s’agit surtout d’une prise en charge en rééducation. On va se centrer sur l’exercice aérobie progressif, en augmentant graduellement l’effort selon le niveau de tolérance du patient. La rééducation inclut également des exercices respiratoires pour renforcer les muscles respiratoires par des respirations profondes 5-10 min par jour. On observe une certaine amélioration de la fatigue et de la dyspnée sur une période de 4 à 6 semaines.  Un soutien psychologique et des approches cognitivo-comportementales sont souvent associées afin d’améliorer le bien-être mental du patient (26,27). Les thérapeutes insistent sur le fait de personnaliser le programme de rééducation car les manifestations cliniques et les causes du Covid long sont variables d’une personne à l’autre.

Une étude randomisée sur 72 personnes bénéficiant de ce type de programme (sur 6 semaines) a montré des améliorations sur la fonction pulmonaire, la capacité aérobic, la qualité de vie et le niveau d’anxiété (28). On constate toutefois qu’un certain nombre de personnes souffrant d’un Covid long restent handicapés par divers symptômes, d’autre part ces programmes de réentrainement à l’effort ne sont pas toujours favorable dans certains cas de POTS ou de fatigue chronique. Finalement ces programmes sont souvent proposés aux personnes qui ont été hospitalisées et ne concernent pas une majorité de personnes relativement jeunes qui ont eu des formes légères ou modérées de Covid et qui doivent continuer à affronter leur quotidien avec des symptômes souvent peu reconnus par l’entourage, l’employeur ou les assurances.

Concernant les médicaments, aucune substance pharmacologique n’a clairement montré un avantage pour améliorer les symptômes du Covid long. Nous allons voir dans la 2^ème partie de ce sujet, que la médecine fonctionnelle et nutritionnelle peut amener certaines solutions prometteuses et qu’il existe également certaines technologies efficaces dans la prise en charge du Covid long.

Dr Antonello D’Oro

Le COVID LONG, Partie 2 :  Les solutions naturelles existent

Références 

1. Zhao YM, Shang YM, Song WB, et al. “Follow-up study of the pulmonary function and related physiological characteristics of COVID-19 survivors three months after recovery.”  EClinicalMedicine. 2020;25:100463
2. Van den Borst B, et al. “Comprehensive health assessment three months after recovery from acute COVID-19.” Clin Infect Dis. 2020; ciaa1750
3. Huang C, Huang L, Wang Y, et al. . 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. The Lancet. 2021;397(10270):220–232.
4. Crameri GAG, Bielecki M, Züst R, et al. . Reduced maximal aerobic capacity after COVID-19 in young adult recruits, Switzerland, May 2020. Euro Surveill. 2020;25(36):2001542. 
5. Puntmann VO, Carerj ML, Wieters I, et al. . Outcomes of cardiovascular magnetic resonance imaging in patients recently recovered from Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020;5(11):1265–1273.
6. Rajpal S, Tong MS, Borchers J, et al. . Cardiovascular magnetic resonance findings in competitive athletes recovering from COVID-19 infection. JAMA Cardiol. 2020;6(1):116–118.
7. Kiarash Saleki “The involvement of the central nervous system in patients Covid 19” Rev Neurosci 2020;31:453-456
8. Guedji “ F-FDG brain PET hypometabolism in patients with long COVID” Eur J Nucl Med Mol Imaging 2021 Jan 26:1-11
9. Aurelie Morand “ Similar pattern of FDG brain PET hypometabolism in paediatric and adult patients with long COVID: a paediatric cases series” Eur J Nucl Med Mol Imaging 2021 Aug 19:1-8
10. Eric Guedj “ From early limbic inflammation to long Covid sequelae” Brain 2021, doi:10.1093/brain/awab215
11. Carmo A, Pereira‐Vaz J, Mota V, et al. « Clearance and persistence of SARS-CoV-2 RNA in patients with COVID.” J Med Virol. 2020;92(10):2227–2231.
12. Park SK, Lee C, Park D, et al. “Detection of SARS-CoV-2 in fecal samples from patients with asymptomatic and mild COVID-19 in Korea.” Clin Gastroenterol Hepatol. 2020. DOI:10.1016/j.cgh.2020.06.005
13. Gaebler C, Wang Z, Lorenz JCC, et al. « Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2.” Nature. 2021;591(7851):639–644.
14. Karlsson AC, Humbert M, Buggert M. “The known unknowns of T cell immunity to COVID.” Sci Immunol. 2020;5(53):19
15. Ehrenfeld M, Tincani A, Andreoli L, et al. « Covid-19 and autoimmunity” Autoimmun Rev. 2020;19(8):102597.
16. Zuo Y, Estes SK, Ali RA, et al. « Prothrombotic autoantibodies in serum from patients hospitalized with COVID-19.”  Sci Transl Med. 2020;12:eabd3876.
17. Etheresia Pretorius “Persistent clotting protein pathology in Long COVID/Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) is accompanied by increased levels of antiplasmin” Cardiovasc Diabetol 2021;20:172
18. Zuo T, Zhang F, Lui GCY, et al “Alterations in gut microbiota of patients with covid-19 during time of hospitalization.” Gastroenterology. 2020;159(3):944–955 e8
19. YK, Zuo T, Lui GC-Y, et al. « Gut microbiota composition reflects disease severity and dysfunctional immune responses in patients with COVID-19.” Gut. 2021;70(4):698–706. 
20. Timothy L.Wong “Long COVID and Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)—A Systemic Review and Comparison of Clinical Presentation and Symptomatology” Medicina 2021 May;57(5):418
21. Jeffrey E Gold “ Investigation of Long COVID Prevalence and Its Relationship to Epstein-Barr Virus Reactivation” Pathogens 2021 Jun 17;10(6):763
22. Svetlana Blitshteyn “Postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS) and other autonomic disorders after COVID-19 infection: a case series of 20 patients” Immunol Res. 2021 Apr;69:205-211
23. Satish R Raj “Long-COVID postural tachycardia syndrome: an American Autonomic Society statement” Clin Auton Res. 2021 Jun;31 (3):365-368
24. Leonard B Weinstock “ Mast cell activation symptoms are prevalent in long-Covid” Int J Infect Dis, 2021 No;112:217-226
25. Lawrence B Afrin “Covid-19 hyperinflammation and post-Covid-19 illness may be rooted in mast cell activation syndrome” Int J Infect Dis. 2020 Nov;100:327-332
26. Barker-Davies RM, Sullivan OO, Senaratne KPP, et al. “The Stanford Hall consensus statement for post-COVID-19 rehabilitation.” Br J Sports Med. 2020;54(16):949–959
27. Demeco A, Marotta N, Barletta M, et al. « Rehabilitation of patients post-COVID-19 infection: a literature review.” J Int Med Res. 2020;48(8):300060520948382.
28. Liu K, Zhang W, Yang Y, et al. Respiratory rehabilitation in elderly patients with COVID-19: A randomized controlled study. Complement Ther Clin Pract. 2020;39:101166.

© 2022, Dr. A. D’Oro. All rights reserved.