COVID LONG, des stratégies thérapeutiques ciblées et efficaces, Partie 1 : l’hypercoagulabilité

COVID LONG, des stratégies naturelles et efficaces, partie 2 : virus persistant et immunité dérèglée

Le COVID long, des stratégies naturelles et efficaces, partie 3 : une maladie du microbiote ?

Introduction

Est-ce que le COVID long pourrait être la prochaine menace pour notre santé ? Nous assistons ces trois dernières années à une augmentation importante de personnes souffrant de symptômes persistants, souvent handicapants à la suite d’une infection COVID. On parle dans ce cas d’un COVID long bien qu’il existe un manque d’uniformité dans les études quant à la définition ou au diagnostic de cette maladie et quelques fois le Covid long devient un diagnostic d’exclusion lorsqu’il ne semble pas exister d’autres explications à l’apparition de certains symptômes. Les symptômes d’un COVID long peuvent être très variés et si l’on prend la liste des symptômes reconnus par la British NHS (1), on peut observer une myriade de symptômes possibles comprenant le plus souvent ; une fatigue extrême, un souffle court, des troubles de l’attention et de la mémoire, des difficultés à dormir, des vertiges, des palpitations, des fourmillements, des douleurs musculaires ou articulaires, des états anxio-dépressifs, des troubles digestifs, des rashs cutanés ou encore des états fébriles avec éventuellement toux, maux de gorge, céphalées etc. De plus, beaucoup de personnes peuvent développer des symptômes sévères même si l’épisode aigu du COVID était léger. D’autre part, la durée d’un COVID long reste encore peu connue et aléatoire d’une personne à l’autre. Toutefois si l’on prend l’office national des statistiques anglais (2), on constate que des patients qui ont des symptômes 3 mois après un épisode de COVID, souffre encore de symptômes à 1 an (ONS Survey). De plus, dans une étude de suivi, on n’observe qu’une minime amélioration entre le cinquième mois et une année après l’infection (2).  Les recherches récentes sur le COVID long ont toutefois permis de mieux comprendre certains mécanismes physiopathologiques nous permettant d’élaborer des stratégies de prise en charge efficace. On constate dans le COVID long un certain nombre de dérèglements physio-pathologiques responsables des manifestations symptomatiques, ces dérèglements comprennent :

• Un état d’hypercoagulabilité
• Un état inflammatoire avec une réponse immunitaire exagérée pouvant amener des dysfonctions d’auto-immunité ainsi qu’une réactivation virale (EBV)
• Un syndrome d’activation des mastocytes (allergie)
• Des complications gastro-intestinales en relation avec un microbiote altéré
• Une dysfonction des mitochondries
• Des perturbations neurologiques ou neuro psychiatriques

Ce dossier sur le COVID long est articulé en plusieurs parties pour permettre une meilleure compréhension de chacun des dysfonctionnements reliés à une atteinte par le Sars-CoV2 afin de permettre de mieux cibler chez une personne les priorités thérapeutiques et entrevoir des solutions plus adaptées. Le dernier article sur le COVID long sera une synthèse des diverses approches possibles dans la prise en charge du COVID long. Cette première partie va s’intéresser au problème déterminant de l’hypercoagulabilité dans le COVID long.

Un problème d’hémostase

Le corps a la capacité de maintenir une délicate balance pour encourager ou décourager la formation de caillots sanguins selon le besoin de l’organisme. L’hémostase est effectivement une réaction naturelle de notre organisme pour stopper une hémorragie en cas de blessure toutefois en même temps nous devons être capable de fluidifier le sang pour lui permettre d’atteindre les tissus et les organes. L’hypercoagulabilité est un état déséquilibré qui va trop favoriser la formation de caillots de sang. Nous n’allons pas entrer dans les détails patho-physiologiques de ce dysfonctionnement en raison de la complexité des mécanismes mis en œuvre, l’image ci-dessous peut toutefois vous donner un aperçu simplifié de l’hémostase et de l’équilibre entre formation et dégradation d’un thrombus.

Un état d’hypercoagulabilité se retrouve dans diverses situations de notre vie comme pendant une grossesse, suite à un cancer ou une infection, lors d’allergie (activation des mastocytes), lors de vaccinations ou simplement avec l’âge avancé. Lors de l’épidémie de la COVID 19, on a découvert lors d’autopsies que les personnes mourraient à la suite de thrombus entrainant des lésions fatales du cœur, des poumons ou du cerveau en relation avec un état d’hypercoagulabilité (3-5). Une des explications est liée aux atteintes de l’endothélium des vaisseaux par la protéine spike du virus qui se lie aux récepteurs ACE 2 qui sont les endroits d’attaches de la protéine spike dans nos tissus (6). Ces récepteurs ACE2 se trouvent toutefois dans de nombreux organes et systèmes (cerveau, cardiovasculaire, poumon, intestin, reins, foie, pancréas, muscles, peau, système immunitaire etc.) expliquant la diversité des atteintes de la COVID 19. On peut aussi légitimement se poser la question des risques de thromboses ou d’embolies suite à la vaccination COVID 19 dont le principe est de forcer l’organisme à produire de la protéine spike afin de rechercher une immunité contre le virus. En effet, des cas de thromboses et d’embolie post vaccination ont été documenté surtout avec le vaccin d’AstraZeneca et par la suite aussi celui de Johnson and Johnson, on parle par exemple de « vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) (7-8). Cela reste semble-t-il une manifestation peu fréquente associant simultanément une thrombocytopénie (baisse des plaquettes) avec des caillots de sang suite à l’action d’anticorps post vaccination.

 L’hypercoagulabilité dans le COVID long

Dans la phase aigue de la COVID 19, nous savons que de nombreuses atteintes cliniques sévères sont en relation avec des troubles de la coagulation associés à une hyperactivation des plaquettes. On note toutefois, que plusieurs mois après l’infection aigue, des personnes vont souffrir de divers symptômes comme une faiblesse musculaire, une fatigue récurrente, un essoufflement à l’effort, des difficultés à dormir, de l’anxiété etc. Ces symptômes se manifestant lors d’un COVID long, pourraient être dus à la présence de microcaillots plasmatiques circulant persistants résistant à la fibrinolyse et qui pourraient ainsi bloquer les micro capillaires et inhiber l’échange d’oxygène dans les tissus (8).  Des études récentes montrent que ces thromboses des micro vaisseaux retrouvés dans les COVID long (PACS) seraient dus à divers phénomènes locaux incluant une inflammation localisée, des autoanticorps ainsi que la réactivation de pathogènes latents (9). La persistance d’une atteinte des micro vaisseaux serait également en relation possible avec la présence rémanente du virus Sars CoV 2 dans les tissus. Diverses études ont pu amener des preuves de la présence de réservoirs du SARS -CoV2 dans les tissus de personnes présentant un COVID long (10). Le Sars CoV 2 peut se retrouver ainsi dans divers organes quelques fois insoupçonnés, par exemple des études ont montré des cas de dysfonctions érectiles liés à une atteinte de l’endothélium des vaisseaux péniens avec présence de l’expression de SARS-CoV-2 dans la micro vascularisation pénienne (11).

Dans une étude récente de mai 2023, les auteurs retiennent principalement 3 hypothèses qui peut contribuer à ces phénomènes de micro thrombi persistants dans le COVID long ; premièrement des lésions de l’endothélium des vaisseaux dues à l’infection aigue, deuxièmement  la persistance d’un réservoir viral puis finalement des réactions auto-immunes (12).

On peut se poser la question de savoir quelle part ces phénomènes d’hypercoagulabilité peuvent jouer dans la symptomatologie d’un COVID long. Des études ont bien confirmé que de nombreux symptômes en relation avec un état d’hypercoagulabilité dans le COVID long pouvaient comprendre ;

• des douleurs généralisées,
• des engourdissements des membres,
• le cerveau dans le brouillard (brain fog),
• une insomnie,
• des jambes sans repos,
• des douleurs et enraidissement au levé,
• des douleurs dentaires  
• une intolérance à l’exercice aérobic.

Ainsi, on peut constater que de nombreux symptômes du COVID long pourraient être expliqué en partie par ce phénomène d’hypercoagulabilité et devrait donc être une cible thérapeutique importante.

Il est intéressant de noter toutefois que les personnes qui font des COVID aigus et sévères ne sont pas souvent ceux qui vont développer un COVID long. En effet, la COVID aigue est corrélée avec des états d’inflammation systémique, une hypercoagulabilité et la présence de comorbidités (diabète, surpoids etc.) alors que cela est beaucoup moins présent dans les COVID long qui touchent plus les femmes, sans relation avec des comorbidités classiques. Le tableau ci-dessous montrent les différences entre ceux qui font des formes aigues et ceux qui vont développer un COVID long ainsi que la différence des manifestations cliniques.

Des formes même légères, voir asymptomatiques, peuvent donc présenter des perturbations de l’hémostase avec des lésions de l’endothélium des vaisseaux. Beaucoup de protocols actuels du COVID long proposent des médicaments afin de prévenir le risque de thrombose ou de micro thrombi, par exemple de l’aspirine à faible dose afin de réduire l’agrégation des plaquettes sanguines ou encore des anticoagulants oraux si les facteurs de risque sont plus élevés, cela s’appelle la thromboprophylaxie. Toutefois une publication médicale d’avril 2022 montre que même dans les COVID modérés on retrouve des lésions de l’endothélium avec une hypercoagulabilité et ceci malgré une thromboprophylaxie médicamenteuse (13).

La question importante, dès lors, est comment savoir chez une personne si elle présente un état d’hypercoagulabilité ainsi que des lésions de l’endothélium avec micro thrombi. Le plus souvent les médecins se contentent de doser les D-dimers qui est un des produits de dégradation de la fibrine et donne une idée du risque de thrombose. Les D-dimers ont été retrouvé en excès chez 60% des patients hospitalisés pour un COVID aigu (14). Dans les formes aigues du COVID, on a pu démontrer un lien entre le taux de d-dimère lors d’une admission à l’hôpital et le risque de mortalité (15).  Toutefois dans le COVID long, ce marqueur est beaucoup moins présent et utile. Dès lors le diagnostic de lésion de l’endothélium avec présence de micro-thrombi est beaucoup plus difficile à confirmer. Pour certains auteurs la solution pourrait consister à effectuer des biopsies des tissus afin de rechercher des lésions typiques des micro vaisseaux (lésion vasculaire, micro thrombi, recherche SARS-CoV-2 etc..), cela pourrait se faire au niveau de la peau par exemple par une simple biopsie de 4 mm sur la peau du deltoide mais également au niveau de tissus accessibles incluant l’intestin, le poumon etc.) (9). Toutefois, aujourd’hui aucune approche diagnostic précise n’a été validé dans le COVID long. Nous allons voir maintenant quelles stratégies thérapeutiques pourraient aider dans ces états d’hypercoagulabilité liés au COVID long.

Approches thérapeutiques des troubles de l’hémostase dans le COVID long

L’introduction d’une anticoagulation dans les formes sévères de COVID a permis d’emblée une réduction de la mortalité. Diverses sociétés médicales actuelles recommandent dans les formes sévères du COVID 19 un traitement anticoagulant. Des options d’anticoagulants oraux sont proposés à la place de l’héparine comme l’argatroban qui est un inhibiteur direct de la thrombine. Dans l’ensemble toutefois ces stratégies d’anticoagulants n’ont pas été évalué dans le COVID long dont les atteintes thrombotiques semblent différentes.  La prescription d’antiagrégants plaquettaires comme l’aspirine à faible dose est souvent recommandée dans le COVID long. Une étude testant une association d’antiagrégants (clopidrogel 75 mg et aspirine 75 mg) associé à un anticoagulant (apixiban 5 mg) pendant un mois sur des patients souffrant d’un COVID long a permis une amélioration de certains symptômes comme la fatigue et de marqueurs sanguins de la coagulation (16). Toutefois le collectif de patients était faible, nécessitant d’autres études pour validation.

Dans les approches de la médecine nutritionnelle, nous allons nous intéresser à des options naturelles qui pourraient représenter des thérapies intéressantes afin d’agir sur ces troubles de la coagulabilité.

Les enzymes fibrinolytiques

Ils existent des produits naturels qui ont la capacité de dissoudre les thrombi ou micro thrombi sanguin. Il s’agit d’enzymes fibrinolytiques tels que la nattokinase, la serrapeptase ou encore la lombrokinase. La fibrinolyse est le processus qui permet la dissolution du caillot de sang. Pour rappel, la protéine spike du Sars-CoV2 peut à elle seule activer les plaquettes et leur adhésion avec un effet pro-coagulant favorisant la formation de micro caillots dans les vaisseaux et cela implique également la vaccination dont le but est de produire de la protéine spike. Il existe des enzymes naturelles qui ont la capacité d’aider à la dissolution de thrombi ou micro thrombi dans le sang.

La nattokinase est produite par la bactérie Bacillus subtilis natto que l’on trouve dans certains produits fermentés comme le natto. La nattokinase agit comme un agent fibrinolytique, elle a la capacité de rompre un caillot de fibrine (17), la fibrine étant le filet qui maintient le caillot. Les mécanismes de la Nattokinase sont multiples car en plus de dissoudre la fibrine des caillots de sang, elle augmente la tPA (tissue plasminogen activator) qui est une protéine endogène fibrinolytique, elle augmente le taux d’urokinase, une autre protéine endogène de la fibrinolyse et inhibe l’agrégation plaquettaire en bloquant la formation de thromboxane. Ces différentes actions font que la nattokinase agit comme une substance anti-thrombotique reconnue dans les maladies cardio-vasculaires (18-19). La nattokinase a donc un intérêt dans les états de COVID long avec hypercoagulabilité, toutefois il n’y a pas aujourd’hui d’études scientifiques pour le confirmer.

La lumbrokinase, produit par le ver de terre lumbricus rubellus, comprend 6 enzymes protéolytiques et a la capacité de dissoudre l’excès de fibrine dans les caillots ou micro caillots sanguins. Elle est reconnue comme un potentiel agent anti thrombotique (20). Cette substance est largement utilisée en Chine dans la prise en charge des ictus ischémiques (21) et également des artériopathies ischémiques ou dans les angines de poitrine. Bien que nous n’ayons pas d’études sérieuses appliquées au COVID long, ce produit est proposé dans différents protocoles COVID long. Le BOLUOKE, par exemple, est un produit bien étudié de lumbrokinase qui permet d’équilibrer la balance coagulation/fibrinolyse permettant d’améliorer les états d’hypercoagulabilité. Il semble plus puissant que la nattokinase et a l’avantage de ne pas interférer avec la cascade de la coagulation, réduisant principalement la fibrine et le fibrinogene. Dans les états chroniques comme le COVID long, on peut proposer 1 cps une à 3x par jour, 30 minutes avant les repas.

Le pycnogenol est un polyphénol qui a démontré des effets anti-inflammatoires et un effet protecteur vasculaire dans plus de 90 études cliniques, c’est pourquoi on estime qu’il pourrait être bénéfique dans la prise en charge du COVID long (22). Ces effets sont multiples permettant de réduire l’agrégation plaquettaire, améliorer la microcirculation et améliorer la fonction de l’endothélium vasculaire. Une étude publiée en avril 2022 a comparé deux groupes en post COVID dont un recevait du pycnogénol (150 mg) et pas l’autre. Le groupe traité avec du pycnogénol après 3 mois de traitement a montré de façon comparative une amélioration de la fonction de l’endothélium vasculaire, de la microcirculation ainsi que des marqueurs de l’inflammation et du stress oxydatif (23).

En conclusion

L’hypercoagulabilité est une caractéristique fréquemment retrouvée dans le COVID long et pourrait être responsable ou tout au moins participer à de nombreux symptômes d’un COVID long. Des approches en médecine nutritionnelle pourraient améliorer ce dysfonctionnement et par conséquence améliorer de nombreux symptômes du COVID long. On peut dès lors proposer des produits comme le pycnogénol, la lombrokinase ainsi que les acides gras Oméga 3 pour leur propriété anti-inflammatoire et antiagrégant plaquettaire. Il ne faut toutefois pas oublier que ces perturbations de l’hémostase sont favorisées par un status inflammatoire persistant, des troubles immunitaires et possiblement par des foyers cryptiques persistants de virus. Nous verrons donc dans le prochain article l’intérêt de réduire l’état inflammatoire de bas grade, de renforcer l’immunité anti-virale (SARS CoV2 ou une réactivation virale de l’EBV) et finalement de réguler les phénomènes d’auto-immunité fréquemment constatés.

Dr Antonello D’oro

COVID LONG, des stratégies naturelles et efficaces, partie 2 : virus persistant et immunité dérèglée

Le COVID long, des stratégies naturelles et efficaces, partie 3 : une maladie du microbiote ?

Références

1. https://www.england.nhs.uk/coronavirus/post-covid-syndrome-long-covid/
2. https://www.phosp.org/about/
3. Vallabh Janardhan “COVID-19 as a Blood Clotting Disorder Masquerading as a Respiratory Illness: A Cerebrovascular Perspective and Therapeutic Implications for Stroke Thrombectomy” J Neuroimaging 2020 Sep;30(5):555-561
4. Iba T “ Coagulopathy in COVID 19” J Thromb Haemost 2020 Sep;18:2103-2109
5. Pellegrini Dario “ Microthrombi as a major cause of cardiac injury in COVID 19, a pathologic study” Circulation 2021, 1031-1042
6. Lei Yuyang “ Sars-CoV-2 spike protein impairs endothelial function via downregulation of ACE 2” Circulation research 2021 128.9, 1323-1326
7. Frederikus Klok “ Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia” Lancet Haematol. 2022 Jan;9(1)
8. Etheresia Pretorius “Persistent clotting protein pathology in Long COVID/Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) is accompanied by increased levels of antiplasmin” Cardiovasc Diabetol 2021 Aug 23;20(1):172
9. Jasimuddin Ahamed “ Long Covid endotheliopathy: hypothesized mechanisms and potential therapeutic approaches” J Clin Invest. 2022 Aug 1;132(15)
10. Daniel Chertow “SARS-CoV-2 infection and persistence throughout the human body and brain” Biological Science, Décembre 20,2021
11. Eliyahu Kresh “ COVID-19 Endothelial Dysfunction Can Cause Erectile Dysfunction: Histopathological, Immunohistochemical, and Ultrastructural Study of the Human Penis” World J Mens Health. 2021 Jul;39(3):466-469
12. Leo Nicolai “ Thromboinflammation in long COVID- the elusive key to postinfection sequelae?” J Thromb Haemost 2023 May 11
13. Sarah Kelliher “Non-severe COVID-19 is associated with endothelial damage and hypercoagulability despite pharmacological thromboprophylaxis” J Thromb HAemost. 2022 Apr;20(4)
14. Rostani M “ D-dimer level in COVID-19 infection, a systematic review” Expert Review of Hematology 2020 13:1265-1275
15. Zhang l “ D-dimer on admission to predict in hospital mortality in patients with COVID-19” Journal of Thrombosis and Hemostasis, 2020, 18: 1324-1329
16. Etheresia Pretorius “Combined triple treatment of fibrin amyloid microclots and platelet pathology in individuals with Long COVID/ Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) can resolve their persistent symptoms” Research Square 2021
17. Fuming Zhang “ Interactions between nattokinase and heparin/GAGs” Glycononj J. 2015 Dec: 695-702
18. Hongile Chen “ Nattokinase: A Promising Alternative in Prevention and Treatment of Cardiovascular Diseases”
19. Yungi Weng “ NAttokinase: an oral antithrombotic agent for the prevention of cardiovascular disease” INt J Mol Sci 2017 Mar;18(3):523
20. Kevin Yueju “Recombinant protein production of earthworm lumbrokinase for potential antithrombotic application” Evid Based Complement Alternat Med, 2013
21. Cao, Yong-Jun et al. “Oral fibrinogen-depleting agent lumbrokinase for secondary ischemic stroke prevention: results from a multicenter, randomized, parallel-group and controlled clinical trial.” Chinese medical journal vol. 126,21 (2013): 4060-5.
22. Franziska Weichmann “ Projected supportive effects of Pycnogenol in patients suffering from multi-dimensional health impairments after a Sars-CoV2 infection” 2020 Dec:56(6):106191
23. Gianni Belcaro “Preventive effects of Pycnogenol® on cardiovascular risk factors (including endothelial function) and microcirculation in subjects recovering from coronavirus disease 2019” Minerva Med. 2022 Apr;113(2):300-308

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