Introduction

Une publication médicale de 2017 avait comme titre « la barrière intestinale : un rôle fondamental dans la santé et la maladie ». Les auteurs expliquaient que la muqueuse intestinale constituait une barrière critique entre des milliards de microbes et divers antigènes de l’environnement d’un côté et notre système immunitaire de l’autre côté de la barrière. Les auteurs soutiennent dans leur publication que des altérations de la barrière intestinale sont bien associées avec un large panel de maladies et que la barrière intestinale représente une cible thérapeutique prioritaire (1). Nous allons voir dans cet article que la plupart des thérapeutes ont une vision étriquée de la barrière intestinale. Souvent les thérapeutes ou nutritionnistes évoquent en premier lieu l’hyper perméabilité intestinale (ou leaky gut) qui est le plus souvent expliqué par le rôle défectueux des jonctions serrées entre les cellules intestinales. En effet, en temps normal ces jonctions serrées servent de barrière afin d’empêcher les molécules mal digérées ou divers autres pathogènes de pénétrer dans l’organisme. Le passage de ces fragments de protéines ou antigènes peuvent déclencher une réponse immunitaire inappropriée et favoriser des réactions inflammatoires ainsi que des maladies auto-immunes (2). Les approches thérapeutiques classiques comprennent des modifications de l’alimentation (exemple de la diète sans gluten et sans produits laitiers) associées à des compléments alimentaires sensés réparer la paroi intestinale (exemple : glutamine, zinc, vitamine D etc.). Ce concept de la perméabilité intestinale est toutefois simplifié et ne correspond pas à la complexité du rôle de la barrière intestinale et nous allons comprendre pourquoi ces stratégies de réparation de la paroi intestinale ne fonctionnent pas si bien que ça.

Comprendre la physiologie de la barrière intestinale

Nous voyons qu’il existe plusieurs composants importants jouant un rôle primordial dans le rôle barrière de notre intestin, à savoir : le microbiote, la muqueuse, les jonctions serrées des entérocytes ainsi que les cellules immunitaires. Le microbiote semble jouer un rôle primordial dans la gestion globale de la barrière intestinale.

La santé de la barrière intestinale, équilibre entre bonnes et mauvaises bactéries

L’état du microbiote est primordial pour la santé de notre barrière intestinale. Un déséquilibre du microbiote (dysbiose) ou une perte de diversité peut être accompagné par la colonisation de germes pathogènes ou opportunistes avec des altérations de la fonction barrière. Il faut comprendre que la paroi de l’intestin n’est pas statique et qu’elle interagit fortement avec le microbiote et les cellules immunitaires. Des études récentes montrent que la composition du microbiote affecte le système immunitaire et module les médiateurs immunitaires ce qui a son tour affecte la barrière intestinale, c’est pourquoi une dysbiose intestinale peut altérer la barrière intestinale et par conséquence augmenter la susceptibilité pour certaines maladies (3). Lorsqu’on s’intéresse à la composition du microbiote, nous verrons qu’il est important de connaitre les bactéries intestinales qui promeuvent la santé de la barrière intestinale telles que l’Akkermansia muciniphila ou le Faecalibacterium prausnitzii (4) et celles qui peuvent altérer ou abimer la barrière intestinale. Notre alimentation peut déjà modifier cet équilibre, par exemple une alimentation riche en fibres prébiotiques permet d’augmenter la production d’acides gras à chaines courtes ce qui va favoriser la production de mucus et d’immunoglobulines A ainsi que la réparation de la paroi intestinale. A contrario, une alimentation pauvre en fibres, en appauvrissant le microbiote intestinal, va accélérer la dégradation de la couche protectrice de mucus et augmenter le risque d’installation des bactéries pathogènes (5).  

Les bactéries pathogènes peuvent peuvent abimer notre barrière intestinale.

On sait, par exemple, que certaines souches de E. coli peuvent abimer la barrière intestinale de plusieurs façon (effet toxique direct ou via des cytokines pro-inflammatoires) (6). Les infections à Clostridium difficile sont également capables de provoquer une perte de l’intégrité de la paroi intestinale avec des conséquences qui peuvent être dramatiques (7). Le Candida albicans est également connu pour induire des atteintes des cellules épithéliales de l’intestin due à sa capacité de translocation à travers la paroi intestinale (8). La giardiase qui est une cause fréquente de diarrhée chronique due à un protozoaire, le Giardia intestinalis,  a aussi la capacité de perturber le complexe de jonctions serrées de la barrière intestinale (9).

Certain germes opportunistes ont également cette capacité d’effraction de la barrière intestinale comme le Pseudomonas aeruginosa qui est une bactérie gram négative capable de produire un biofilm la rendant souvent résistante aux antibiotiques. On retrouve ce germe assez fréquemment dans les colons irritables indiquant le fait qu’il participe assez régulièrement à ce syndrome (10).  Différents germes opportunistes et pathogènes peuvent secondairement stimuler nos cellules mastocytaires (staphylococcus aureus, Streptococcus spp, Pseudomonas, Enterococcus faecalis, Candida, H. pylori). Les cellules mastocytaires vont libérer divers messagers inflammatoires (histamine, cytokines, protéases etc.) et favoriser par exemple ; une hypersensibilité viscérale, une altération de la barrière intestinale et des perturbations du système immunitaire (inflammation chronique) (11). D’autres bactéries opportunistes telles que la Morganella morganii ou le klebsiella pneumoniae sont identifiés comme des bactéries productrices d’histamine avec les possibles conséquences cliniques liées à l’histamine en excès (12).

Les brèches de la paroi intestinale, dans des circonstances normales, sont rapidement réparées par les cellules souches intestinales, toutefois certaines bactéries pathogènes dans le cadre d’un microbiote dysbiotique peuvent empêcher ces mécanismes de régénérations (13). A contrario certaines bactéries amies, comme l’Akkermansia (14,15) ou certaines bactéries lactiques comme le Lactobacillus reuteri (16) promeuvent la réparation de la muqueuse intestinale.

Utilité de l’analyse du microbiote et de marqueurs de la santé de l’intestin

L’évaluation du microbiote et de certains marqueurs de la santé de l’intestin sont utiles afin de déterminer indirectement l’état de la barrière intestinale. Le thérapeute ou le médecin formé dans ce domaine a donc à sa disposition des examens lui permettant d’apprécier la fonction barrière de l’intestin et les éléments qui peuvent affecter son fonctionnement. Ainsi, par exemple dans une analyse du microbiote on peut poser son attention sur les bactéries amies qui aident au soutien de la barrière intestinale, telles que l’Akkermansia muciniphila qui est une bactérie amie colonisant notre muqueuse intestinale qui a la capacité d’augmenter l’épaisseur de notre muqueuse et d’améliorer la fonction barrière (17). On peut aussi évaluer les bactéries amies productrices de butyrate comme le Faecalobacterium prausnitzii ainsi que d’autres bactéries productrices de butyrate (18,19). Dans un même temps, on peut regarder dans une analyse du microbiote la présence de microorganismes pathogènes qui vont altérer le fonctionnement de la barrière intestinale (20,21) souvent en relation avec une baisse de la diversité du microbiote.

Si nous prenons l’exemple, d’une patiente de 70 ans qui présente une obésité, une insulino-résistance et des douleurs ostéo-articulaires diverses, on observe dans l’analyse de son microbiote une baisse de la diversité, un effondrement de certaines bonnes bactéries, particulièrement l’Akkermansia et la présence de bactéries opportunistes comme des Enterobactéries, du Klebsiella spp et du Citrobacter spp. Ce déséquilibre entre les bonnes et mauvaises bactéries entraine une baisse de la fonction de la barrière intestinale se manifestant par des intolérances alimentaires multiples, une obésité et une insulino-résistance.

En plus d’une analyse du microbiote, on peut se pencher sur certains marqueurs de la santé de l’intestin comme les IgA sécrétoires qui sont des immunoglobulines qui jouent un rôle protecteur de la muqueuse intestinale. Il faut savoir que les IgA sont les immunoglobulines les plus abondantes sécrétées par nos muqueuses. Les IgA associés avec les peptides antimicrobiens sont la première ligne de défense des cellules épithéliales intestinales nous protégeant contre de nombreux pathogènes et une baisse des IgAs peut favoriser une dysbiose permettant le développement de bactéries opportunistes comme les Protéobactéries. Les études montrent qu’une baisse des IgAs est fréquemment associée à un syndrome métabolique, une obésité et une inflammation (27).

Le dosage de la zonuline fécale est également un marqueur intéressant de l’intégrité de la paroi épithéliale de l’intestin. L’augmentation de la zonuline indique une altération aux niveaux des jonctions serrées de l’épithélium de l’intestin ouvrant la porte à une perméabilité intestinale pouvant être responsable de maladies inflammatoires chroniques, d’auto-immunité, de dépression voire de cancer (22-24).

Je ne peux être que succinct sur ce chapitre qui nécessite des connaissances relativement approfondies dans l’appréciation de ces tests. Il faut toutefois comprendre que l’appréciation de la fonction barrière intestinale nécessite de se pencher sur la composition de notre microbiote, sur notre immunité locale, sur l’intégrité de notre épithélium intestinale et la présence de pathogènes ou toxines pouvant altérer cette fonction barrière. Souvent, de nombreux thérapeutes utilisent des compléments à base de glutamine associés avec des micronutriments tels que zinc, vitamine D, vitamine A etc. Ces compléments ne s’adressent toutefois qu’à la problématique de la paroi épithéliale et ne tiennent pas compte de la complexité de l’ensemble des mécanismes permettant d’avoir une barrière intestinale efficace, raison pour laquelle on observe souvent une efficacité relative de ces compléments contenant de la glutamine. Nous allons voir maintenant quelques stratégies pouvant améliorer notre barrière intestinale et ainsi permettre l’amélioration de nombreuses maladies en relation avec une perte de son intégrité.

Les facteurs clés de la barrière intestinale

Il faut se rappeler que de nombreux facteurs peuvent abimer notre barrière intestinale tels que la prise d’antibiotiques, une consommation excessive d’alcool, le stress, un manque de sommeil, des exercices trop intenses, des pesticides etc. C’est pourquoi il est nécessaire en premier lieu d’améliorer nos modes de vie. Les stratégies pour avoir une bonne intégrité de la barrière intestinale nécessite de prendre en charge plusieurs éléments, en effet la santé de notre barrière intestinale va dépendre de :

 A.     Une bonne diversité du microbiote

 De nombreuses maladies sont associées avec une faible diversité du microbiote. Divers facteurs sont connus pour réduire la diversité du microbiote comme la prise régulière d’antibiotiques, une alimentation pauvre en fibres prébiotiques (modèle classique d’une alimentation occidentale), la consommation chronique de certains médicaments (IPP, AINS) le stress chronique ou des diètes restrictives prolongées. Pour restimuler la diversité il est nécessaire d’améliorer en premier lieu son modes de vie ainsi que d’avoir une alimentation riche en fruits et légumes avec suffisamment de fibres. On peut également prendre en complément des fibres prébiotiques et des probiotiques au moins un certain temps, le temps de mettre en place des changements alimentaires adéquats. Les probiotiques du sol semble avoir une bonne capacité à moduler le microbiote favorablement, booster la production d’acides gras à chaines courtes et encourager la croissance de bactéries amies comme l’Akkermansia, les bifidobactéries ou le Faecalobactérium prausnitzii.

B.     Une muqueuse suffisamment épaisse

Une muqueuse suffisamment épaisse permet de protéger la paroi intestinale des bactéries pathogènes ou des toxines de l’intestin. De nombreuses maladies chroniques sont liées à l’effraction de la muqueuse intestinale.  La consommation de fibres prébiotiques en augmentant la production de butyrate et d’acides gras à chaines courtes améliore la sécrétion et la production de mucus en stimulant l’expression des gènes MUC2. La prise de probiotiques est également bénéfique tels que des lactobacillus spp qui ont la capacité de stimuler la sécrétion et la production de mucine (expression MUC3 et MUC2) et bien entendu l’Akkermansia muciniphila qui a la capacité d’augmenter et de restorer l’épaisseur de la muqueuse intestinale (25). Certains acides aminés spécifiques tels que la L threonine, la L-sérine, la L-proline et la L-cysteine augmentent fortement la synthèse de la mucine (26).

C.     Des jonctions serrées solides au niveau de l’épithélium intestinal

L’intégrité de la paroi épithéliale de l’intestin dépend de jonction serrée fortes entre les cellules de l’intestin. Ces jonctions peuvent se relâcher et la barrière devenir poreuse sous l’influence de divers facteurs tels qu’un stress chronique, des médicaments (AINS, IPP), une sensibilité au gluten, des produits chimiques (métaux lourds, pesticides, polluants organiques), l’alcool en excès etc. Certains compléments sont utilisés pour favoriser la réparation de la barrière intestinale (jonctions serrées) tels que la glutamine, la vitamine D et la vitamine A, la quercetine, le zinc, de plus la N aetyl glucosamine favorise la couche de glycocalyx protégeant les cellules épithéliales et la glycine aide à renforcer la membrane basale. Diverses compositions de compléments combinent les produits précités.

D.     Un faible niveau d’inflammation de l’intestin

Globalement, la muqueuse intestinale joue un rôle primordial entre l’immunité active (contre les antigènes dangereux et les pathogènes) et la tolérance immunitaire (envers les bactéries commensales et les antigènes alimentaires). Le déséquilibre de cette homéostasie est responsable d’un risque d’inflammation intestinale ou allergique ainsi que d’infections gastro-intestinales (29). Il est important de comprendre chez une personne ce qui perturbe cet équilibre, il peut s’agir d’une hypersensibilité alimentaire, particulièrement contre le gluten ou le blé (30) ou comme nous allons le voir ci-dessous, la présence de microorganismes pathogènes. Les immunoglobulines IgAs jouent un rôle important dans le contrôle de l’inflammation intestinale. Nous savons qu’une des conditions pouvant favoriser une inflammation intestinale est la baisse des IgAs (27). Des études montrent l’importance des IgAs dans la protection de notre muqueuse particulièrement contre le risque d’inflammation (28). Il existe de nombreuses stratégies afin de stimuler les IgSs (Saccharomyces boulardii, immunoglobulines, colostrum, vitamine A etc.), toutefois, la meilleure stratégie consiste à augmenter l’activité métabolique de nos bonnes bactéries par une alimentation riche en prébiotiques et par la prescription de prébiotiques et de probiotiques. D’utre part, les immunoglobulines sériques d’origine bovine ou extrait du petit lait (lactoferrine) peuvent être des stratégies d’accompagnement lors de problèmes d’inflammation de la muqueuse intestinale (31-33).

E.      Des nouveaux faibles de pathogènes ou de toxines

Nous avons vu ci-dessus que divers pathogènes ou bactéries opportunistes ont la possibilité de faire une effraction de la barrière intestinale tels que certaines souches d’E.coli, les toxines du Clostridium difficile, le Candida Albicans, l’Hélicobacter Pylori ou des parasites comme le Giardia lamblia.  C’est pourquoi, dans toutes maladies digestives ou autres maladies chroniques, il faut se poser la question de la présence ou non de pathogènes intestinaux. Quelques fois, lors de la présence excessive de certaines bactéries opportunistes, on peut se contenter de renforcer la barrière intestinale et améliorer la qualité du microbiote pour permettre un contrôle sur ces bactéries avec les stratégies décrites ci-dessus. Une analyse du microbiote ne nous permet pas toujours de cibler les pathogènes les plus fréquents, il est préférable d’opter pour une analyse plus élargie sur les divers pathogènes comme le GI MAP. La présence de bactéries, de levures pathogènes ou de certains parasites doit nous amener à proposer un traitement antimicrobien soit par des composés naturels soit par des médicaments antibiotiques, antimycotiques ou antiparasitaires sinon il sera difficile d’espérer retrouver un microbiote équilibré et une barrière intestinale intègre. Il existe des produits anglo-saxons qui combinent de nombreuses substances antimicrobiennes agissant sur les divers pathogènes (bactéries, levures, parasites) tels que GI Synergy ou Biocidin, il est toutefois préférable d’être accompagné dans ce type de démarche en raison des risques de die off ou d’un traitement mal ciblé.

Stratégies possibles de la prise en charge de la barrière intestinale

Il est nécessaire de comprendre les principes de la prise en charge avant tout, je fais référence ci-dessous à quelques produits possibles de façon non exhaustive. Le choix des produits mentionnés sont bien entendu personnels et il existe de nombreuses autres préparations possibles.

A.     Corriger les éléments affectant la barrière intestinale

• Gérer le stress chronique
• Eviter la consommation excessive d’alcool, de sucres ou sucres artificiels
• Enlever les aliments perturbateurs de la muqueuse intestinale tels que conservateurs, émulsionnants (polysorbate 80, carboxymethylcellulose) etc.
• Rechercher et écarter les hypersensibilités alimentaires, particulièrement le gluten
• Attention à certains médicaments (exemple : IPP, anti-inflammatoires)

B.     Traiter les infections digestives présentes

• SIBO, candidose, H. pylori, parasites etc.

C.     Améliorer la diversité et la qualité du microbiote

• Alimentation de qualité riches en fibres prébiotiques et en polyphénols
• Prébiotiques de qualité entre 5 à 20 gr par jour au repas (Optifibre, Prébiosoft de chez Nutrixeal, Biofilm de Pileje etc.)
• Probiotiques : Saccharomyces boulardii (augmente IgAs, réparation des villosités), Lactobacillus Rhamnosus GG (anti-inflammatoire), probiotiques du sol : par exemple Megasporbiotic etc.

D. Réparation de la muqueuse et soutien de l’immunité

• Akkermansia muciniphila (actuellement disponible chez bionutrics. Fr)
• Immunoglobulines avec acides aminés tels que threonine, proline ou sérine (Mega IgG2000, Megamucosa), colostrum, bouillons d’os
• Produits riches en mucopolysaccharides (Aloe vera, arabinogalactanes etc.)

E. Réparation de la barrière intestinale

• Glutamine (minimum 3 à 6 gr par jour)
• Vitamine D et vitamine A (20 000- 50 000 UI quelques semaines)
• Quercetine 2000 mg par jour
• Zinc carnosine 75 mg 2x par jour
• N- acetyl glucosamine (support du glycocalyx)
• Glycine (support de la membrane basale)
• Produits combinés, exemple : Permea Regul Fort, Leaky gut Revive etc.

Dr Antonello D’oro

Références

1. Maaike Vancamelbeke « The intestinal barrier: a fundamental role in health and disease” Exp Rev Gastroenterol Hepatol, 2017 Sep;11(9):821-834
2. Cezmi A Akdis “Does the epithelial barrier hypothesis explain the increase in allergy, autoimmunity and other chronic conditions?” Nat Rev Immunol 2021;21(11):739-751
3. Tatiana Takiishi “Intestinal barrier and gut microbiota: Shaping our immune responses throughout life” Tissue Barriers, 2017 Oct 2;5(4)
4. Kaisa Hiippala “The Potential of Gut Commensals in Reinforcing Intestinal Barrier Function and Alleviating Inflammation” Nutrients 2018 Jul 29;10(8):988
5. Mahesh S Desai “A Dietary Fiber-Deprived Gut Microbiota Degrades the Colonic Mucus Barrier and Enhances Pathogen Susceptibility” Cell, 2016 Nov 17;167(5):1339-1353
6. “Intestinal epithelial barrier: The Target for pathogenic Escherichia coli” Adv Clin Exp Med 2017 Dec;26(9)
7. “Clostridium difficile colitis: pathogenesis and host defence” Nat Rev Microbiol 2016 Oct;14 (10):609-20
8. Stefanie Albert “Candida albicans-Induced Epithelial damage mediates translocation through intestinal barriers” mBio 2018 Jun 5;9(3)
9. Jingyi Liu “Secreted Giardia intestinalis cysteine proteases disrupt intestinal epithelial cell junctional complexes and degrade chemokines” Virulence, 2018 Dec 31;9(1):879-894
10. Angèle P Kerckhoffs “Molecular analysis of feacal and duodenal samples reveals significanthly higher prevalence and numbers of Pseudomonas aeruginosa in irritable bowel syndrome” Journal of medical Microbiology 2011, 60, 236-245
11. “Responses of Mast Cells to pathogens: beneficial and detrimental roles” Front Immunol 2021 jun 15
12. “Specifically, the Enterobacteriaceae species Hafnai aluei, morganella morganii and klebsiella pneumoniae have been identified as some of the most prolific histamine-forming bacteria” Biomolecules, 2020 Aug 14;10(8):1181
13. “Impact of enteric bacterial infections at the beyond the epithelial barrier” Nat Rev Microbiol. 2022 Sep 29
14. “The microenvironment of injured murine gut elicits a local pro-restuitutive microbiota” Nat Microbiol 2016 Jan 27;1:15021
15. Seungil Kim “Mucin degrader Akkermansia miciniphila accelerates intestinal stem cell-mediated epithelial development” Gut microbes 2021 Jan-Dec;13(1)
16. HAiqin Wu “ Lactobacillus Reuteri maintains intestinal epithelial regeneration and repais damage intestinal mucosa » Gut microbes 2020 Jul 3 ;11(4)
17. « Action and function of Akkermansia muciniphila in microbiome ecology, health and disease” Best Pract Res Clin Gastroenterol 2017 Dec;31:637-642
18. Kaisa Hiipala “The Potential of Gut Commensals in Reinforcing Intestinal Barrier Function and Alleviating Inflammation” Nutrients 2018 Jul 29;10(8):988
19. Jihao Xu “Faecalibacterium prausnitzii-derived microbial anti-inflammatory molecule regulates intestinal integrity in diabetes mellitus mice via modulating tight junction protein expression” J Diabetes. 2020 Mar;12(3)
20. Rui Cai “Interactions of commensal and pathogenic microorganisms with the mucus layer in the colon” Gut Microbes. 2020 Jul 3(4):680-690
21. “Control of pathogens and pathobionts by the gut microbiota” Nat Immunol 2013 Jul;14(7):685-690
22. Fasano A. “Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity and cancer” Physiol Rev. 2011 Janv
23. Tajik N “ Targeting zonulin and intestinal barrier function to prevent onset of arthritis” Nat Commun 2020 Apr 24;11(1)
24. Pawel Serek “The Effect of Bacterial Infections, Probiotics and Zonulin on Intestinal Barrier Integrity” Int J mol Sci. 2021
25. Paola Paone “ Mucus barrier, mucins and gut microbiota_ the expected slimy partners?” Gut 2020 DEc
26. Magali Faure “ Specific Amino-Acids Increase Mucin synthesis and microbiota in dextran sulfate sodium treated rats” J Nutr. 2006 Jun;136
27. Jielong Guo “Interaction between IgA and gut microbiota and its role in controlling metabolic syndrome” Obes Rev. 2021 Apr;22(4)
28. Takashi Nagaishi “ Immunoglobulin A – specific deficiency induces spontaneous inflammation specially in the ileum” Gut 2022 Mar;71:487-496
29. Daisuke Tokuhara “A comprehensive understanding of the gut mucosal immune system in allergic inflammation” Allergol Int. 2019 Jan;68:17-25
30. M Vijakrishnaraj “Antigen-Specific Gut Inflammation and Systemic Immune Responses Induced by Prolonging Wheat Gluten Sensitization in BALB/c Murine Model” J Proteome Res. 2017 Oct 6;16:3514-35-28
31. Rachel E Brimelow “ A role for whey-derived lactoferrin and immunoglobulins in the attenuation of obesity-related inflammation and disease” Crit Rev Food Sci Nutr, 2017 May 24 ;57:1593-1602
32. Bryon Petschow “ Bovine immunoglobulin protein isolates for the nutritional management of enteropathy” World J Gastroenterol 2014 Sep 7;20(33):11713-26
33. Abigail Henderson “Attenuation of Colitis by Serum-Derived Bovine Immunoglobulin/Protein Isolate in a Defined Microbiota Mouse Model” Dig Dis Sci. 2015 Nov; 60:3293-303

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